Керівництво з впровадження Xpert MTB/RIF. Технічні та операційні практичні підходи

У квітні цього року на сайті ВООЗ з'явилась нова публікація: Керівництво з впровадження Xpert MTB/RIF. Технічні та операційні практичні підходи. Цей надзвичайно значимий документ підсумовує великий етап досліджень з аналізу ефективності діагностики туберкульозу (Проект USAID ПКТУ вже писав про загальні підходи доказової медицини щодо аналізу ефективності діагностики). Документ матиме насправді рішучий вплив на всю систему боротьби з туберкульозом, включаючи не тільки діагностику, але й призначення і моніторинг лікування та інфекційний контроль. Проект USAID ПКТУ підготував для української аудиторії неофіційний переклад Керівництва. Нижче пропонуємо вам також короткий огляд основних його положень.

Можна казати, що зараз наука про туберкульоз зазнає бурхливого розвитку: підходи змінюються майже щороку. Працювати в такий час важко, але цікаво. Необхідно лише, щоб національні підходи ґрунтувалися на даних доказової медицини, а держава активно долучалась до розвитку доказової бази щодо цих підходів. Адже ефективне впровадження будь-якого методу у медицині неможливе без чіткого дотримання рекомендацій, що отримані при аналізі застосування цього методу у тисяч хворих у різних частинах світу (мультицентрові дослідження), а також без ретельного аналізу його ефективності з метою виявлення помилок або удосконалення рекомендацій щодо подальшої роботи.

Саме такий процес накопичення доказової бази відбувається зараз стосовно першого автоматизованого методу молекулярної діагностики туберкульозу, Xpert MTB/RIF. Зазначене Керівництво ґрунтується на майже чотирирічній роботі Робочої групи ВООЗ зі стратегічних та технічних питань по туберкульозу (STAG-TB); на двох виданнях Керівництва ВООЗ з політики щодо впровадження Xpert MTB/RIF (2011 та 2013 рр.) та ретельному аналізі результатів численних мультицентрових досліджень.

У контексті застосування цього документу в Україні, слід звернути особливу увагу на такі важливі зміни у політиці ВООЗ:

Досі широко обговорювався (у тому числі і на сайті) алгоритм дій при виявленні розбіжностей у результатах молекулярно-генетичного та культурального (генотипного) дослідження. У Керівництві ВООЗ йдеться про те, що результати проспективного спостереження за хворими, у яких мультирезистентність була встановлена лише методом Xpert MTB/RIF і не підтверджена культуральними дослідженнями, довели в цих хворих саме мультирезистентний туберкульоз. Такі дані можуть серйозно вплинути на уявлення про культуральне дослідження як «золотий стандарт» та змінити загальну оцінку методів діагностики туберкульозу, адже раніше чутливість, специфічність, прогностична цінність позитивного та негативного результату оцінювалася саме у порівнянні з культуральним дослідженням. Про ці розбіжності та їх можливі причини ми також вже докладали на сайті.

Метод Xpert MTB/RIF може бути застосований замість мікроскопії для дослідження зразків з позалегеневих джерел (спинномозкової рідини, біоптатів лімфатичних вузлів). У випадку підозри на туберкульозний менінгіт – це наполеглива рекомендація – з огляду на важливість термінової постановки діагнозу, і тільки у випадку достатньої кількості спинномозкової рідини рекомендується додатково проводити культуральне дослідження. Ця рекомендація відповідає оновленому Стандарту 4 затвердженої цього року 3-ої редакції Міжнародних стандартів контролю за туберкульозом.

У людей, які живуть з ВІЛ, або мають тяжкі ознаки захворювання, рекомендується не витрачати час та ресурси на мікроскопічне дослідження мокротиння, а одразу робити тест Xpert MTB/RIF. Така ж рекомендація, але умовна, з огляду на значну вартість тесту, стосується всіх дорослих і дітей, незалежно від їх ВІЛ статусу. Таким чином, мікроскопія мазка як метод виявлення повністю витісняється чутливішим методом, який, до того ж, здатний практично виявляти мультирезистентність.

У Керівництві вказується: «…здатність будь-якого діагностичного тесту з використанням зразків мокротиння виявляти туберкульоз залежить від якості зібраних зразків; тому в осіб з негативним результатом дослідження на Xpert MTB/RIF все ж таки може бути туберкульоз». Ця нібито проста думка висвітлює серйозну проблему, з якою вже зіштовхнулися спеціалісти в Україні: метод Xpert MTB/RIF як метод скринінгу може бути ефективним лише за умови, якщо відбір хворих для дослідження здійснюється правильно. Зараз в Україні дослідження методом Xpert MTB/RIF навіть у групах ризику проводиться після мікроскопічного дослідження, що призводить до дублювання зусиль та грошових перевитрат, адже ВООЗ рекомендує визначити групи хворих за пріоритетом призначення дослідження Xpert MTB/RIF (в ідеалі це могли б бути всі дорослі і діти з підозрою на туберкульоз, але це навряд чи можливо в Україні з огляду на ресурси Національної Програми) та проводити для них дослідження Xpert MTB/RIF замість мікроскопії. Такий підхід викликає питання щодо правильного відбору хворих для аналізу мокротиння. Документ рекомендує проводити скринінг за допомогою виявлення симптомів, що можуть свідчити про туберкульоз та, за необхідності, здійснювати рентгенологічне дослідження грудної клітки перед призначенням тесту Xpert MTB/RIF з метою підвищити ефективність дослідження. З іншого боку, Керівництво рекомендує у повторювати аналіз у випадку, коли дослідження дало негативний результат, а клінічна картина захворювання з високою вірогідністю вказує на туберкульоз.

Окремої уваги в контексті України заслуговує пояснення щодо застосування методу Xpert MTB/RIF в мережі приватних клінік. Національній програмі боротьби з туберкульозом рекомендується «активно збирати інформацію про застосування Xpert MTB/RIF приватними лабораторіями та іншими приватними медичними закладами, шукати інформацію про цілі такого використання, а також сприяти повідомленням про усі випадки туберкульозу, виявлені приватними закладами за використання Xpert MTB/RIF. На територіях, де хворі на туберкульоз активно звертаються у приватні медичні заклади, спеціалістів таких закладів слід повідомити про можливість тестування на Xpert MTB/RIF, а також про те, які групи повинні першочергово направлятися на тестування на Xpert MTB/RIF; слід активно відстежувати направлення від лікарів таких клінік. Співпраця між приватними медичними закладами та національними програмами по контролю за туберкульозом може бути корисною для обох сторін, надаючи приватним медичним закладам можливість мати доступ до пільгових цін, а національним протитуберкульозним програмам – забезпечити правильну звітність та подальшу реєстрацію для належного лікування пацієнтів, виявлених приватними клініками». В Україні ще має бути вирішено питання не тільки про тестування Xpert MTB/RIF в приватних лабораторіях, але і взагалі про застосування різних методів діагностики туберкульозу у приватному секторі, адже спеціалісти приватних клінік все частіше стикаються з туберкульозом.

Одночасно підкреслюється, що широке впровадження Xpert MTB/RIF не створює перспектив для відмови від фенотипних (мікроскопічного та культурального досліджень) с двох причин:

  • Xpert MTB/RIF та інші молекулярно-генетичні технології не придатні для моніторингу лікування. З огляду на самий принцип методу – виявлення ДНК без оцінки життєздатності клітини – малоймовірно, щоби подальше удосконалення методу призвело до такої придатності.
  • Xpert MTB/RIF визначає тільки резистентність до рифампіцину. З інших молекулярно-гентичних методів ВООЗ рекомендує лінійні проби (LPA) лише для діагностики резистентності до ізоніазиду і рифампіцину. Діагностика резистентності до інших препаратів за допомогою лінійних проб не рекомендується у зв’язку з недостатньою надійністю. Таким чином, наразі немає надійної альтернативи культуральним ТМЧ до більшості протитуберкульозних препаратів.

Крім того, зазначається, що чутливість Xpert MTB/RIF для зразків, негативних за мазком та позитивних за культурою, становить приблизно 68%. Отже єдиною, але суттєвою перевагою Xpert MTB/RIF для діагностики туберкульозу є можливість отримати дані про резистентність протягом двох годин, тобто вжити своєчасні, і в результаті більш ефективні, заходи з лікування та інфекційного контролю.

Спеціалістів давно і обґрунтовано непокоїть питання, чи варто призначати лікування МРТБ одразу після виявлення резистентності до рифампіцину методом Xpert MTB/RIF.

Ось яка відповідь дається у «Керівництві»:

  • Пацієнтам з групи високого ризику МРТБ слід розпочинати лікування за схемою лікування МРТБ, рекомендованою ВООЗ, з додаванням ізоніазиду; випадок слід реєструвати як випадок туберкульозу з бактеріологічно підтвердженою резистентністю до рифампіцину (RR-TB), також негайно, до початку лікування, слід взяти ще один зразок мокротиння. Цей зразок слід направити на ТМЧ фенотипним методом принаймні до ізоніазиду, фторхінолонів та ін’єкційних препаратів другого ряду. В таких випадках немає необхідності виконувати підтверджуючий тест резистентності до рифампіцину іншими методами тестування (беручи до уваги високу прогностичну цінність позитивного результату дослідження резистентності до рифампіцину у даній групі). Після отримання результатів ТМЧ можна, за необхідності, змінити схему лікування та внести відповідні зміни у реєстрацію випадку. Зміни лікування можуть включати у себе припинення лікування ізоніазидом при виявленні резистентності до цього препарату, заміну хінолону та/або ін’єкційного препарату другого ряду, або, у випадку туберкульозу з розширеною медикаментозною стійкістю (РРТБ) – призначення пацієнтові відповідно розробленої схеми, що містить препарати групи V. Слід внести зміни у реєстрацію випадку, щоб зафіксувати нові дані, і цей випадок повинен реєструватися згідно національних вимог.
  • У пацієнтів групи низького ризику МРТБ резистентність до рифампіцину може бути неочікуваною, і клініцисти можуть вагатися, чи призначати пацієнту схему лікування препаратами другого ряду (в основному, через тривалість лікування та занепокоєність токсичністю препаратів). Неочікуваний результат дослідження на Xpert MTB/ RIF можна пояснити прогностичною цінністю позитивного результату дослідження резистентності до рифампіцину у групі з низькою базовою захворюваністю або несистематичними випадковими помилками на пре-аналітичній або пост-аналітичній стадії тестування (такі помилки трапляються відносно часто навіть у лабораторіях, які проходять контроль якості). Сюди відносяться канцелярські помилки, зроблені при реєстрації інформації про зразки або результати тесту, або адміністративні помилки, у результаті яких зразки плутаються, тощо. Негайне повторення тесту Xpert MTB/RIF зі свіжим зразком може бути корисним для виключення пре-аналітичних та пост-аналітичних помилок, а також для покращення впевненості клініциста у призначенні лікування.

Хочемо звернути увагу на рекомендацію додання ізоніазиду до стандартної схеми лікування МРТБ, а також на те, що ми вже вказували на високу прогностичну цінність позитивного результату методу Xpert MTB/RIF. Але відтепер, з огляду на доведене клінічне значення мутацій, які навіть не виявляються фенотипними методами, рекомендується повторювати тест Xpert MTB/RIF, а не культуральне дослідження (http://stbcu.com.ua/2013/tb-protocol-fa/)]. ВООЗ також не рекомендує рутинне проведення ТМЧ до рифампіцину культуральним методом, якщо застосовується Xpert MTB/RIF, але «у рідкісних випадках, коли є велика імовірність МРТБ у пацієнта навіть після отримання негативного результату дослідження на Xpert MTB/RIF, можна провести подальше фенотипне дослідження медикаментозної чутливості для виявлення резистентності до рифампіцину, зумовленої змінами у інших регіонах ДНК, ніж rpoB, виявлених дослідженням Xpert MTB/RIF. Адміністративні помилки трапляються частіше, ніж технічні, а неочікувані результати, що вказують на резистентність до рифампіцину, можуть належати іншому пацієнту».

Крім того, наголошується на необхідності моніторингу і оцінки ефективності, у тому числі економічної, впровадження діагностики Xpert MTB/RIF, а також рішення більшості питань, пов’язаних із впливом методу на показники виявлення туберкульозу, скорочення термінів діагностики чутливого та резистентного туберкульозу, ефективність лікування тощо, у форматі операційних досліджень. Проект USAID «Посилення контролю за туберкульозом в Україні» планує ініціювати такі дослідження найближчим часом.

Коментувати матеріали можуть лише зареєстровані користувачі